La ciudad de San Luis fue fundada el 25 de Agosto de 1594 por el general Luis Jofré. Al no encontrarse el acta de fundación y ante las controversias suscitadas entre distintos historiadores que no coinciden en cuanto al lugar y la fecha exacta, el 29 de setiembre de 1943 la Intervención Federal en la provincia decreta la formación de una comisión integrada por Nicolás Jofré, Juan C. Saá y Gilberto Sosa Loyola para que, conforme a la documentación existente, aconseje al Gobierno de la Provincia al respecto.-
El 13 de junio de 1944, el Interventor de la Provincia aprobó mediante decretó (Decreto NQ 1959 -G ) la aprobación del Informe de la Comisión designada estableciendo oficialmente la fecha de fundación de la ciudad el día 25 de agosto de 1594, “y que el ilustre fundador fue el General don Luis Jofré de Loaysa y Meneses”.
Con respecto al nombre de la ciudad, queda asentado que don Luis Jofré la denominó San Luis de Loyola, Nueva Medina de Río Seco (y no del Río Seco, como suele escribirse por indebida asociación con el Río Seco puntano). El punto ha sido bien estudiado por monseñor Cabrera, quien escribe: "Los españoles no bautizaban de ordinario, caprichosamente, o sea como al acaso, a los pueblos o ciudades que erigían en los territorios por ellos conquistados. Vinculaban su denominación al Santo del día, al nombre de algún personaje preclaro, a una efemérides, a un hecho memorable, a alguna singularidad topográfica, etc.: y a esta línea de conducta amoldó escrupulosamente Luis Jofré la suya, al abrir los cimientos de la urbe que había de inmortalizarlo.
Apellidóla, San Luis de Loyola, Nueva Medina de Río Seco, que es a mi manera de ver, el nombre original de la misma, es decir, su apellido actual reintegrado a la forma del que se le asignó en la pila, vale decir, para su erección. Este nombre, pues, a despecho de lo vario y múltiple de su estructura, constituye, bajo el aspecto de su significado, una armonía. Analicémoslo.
Llamóse San Luis la nueva urbe, por la circunstancia de que su fundador traía desde la pila el nombre del hijo de Blanca de Castilla, Rey de Francia, Ludovicus, Luis; de Loyola, "en contemplación" (que dijera el erudito Lozano), del entonces Gobernador y Capitán General de Chile, don Martín García Oñez de Loyola, propulsor de la jornada que llevó a cabo en la Provincia de Conlara su Teniente; Nueva Medina de Río Seco, porque el pueblo natal de Juan Jufré, padre del Luis de nuestra narración, fue el llamado Medina de Río Seco, de la Provincia de Valladolid, en la Península.
